Чудо-работники
Как предприниматель, гений-исследователь и легенда фармацевтической отрасли создали самую инновационную фармацевтическую компанию нашего века
В пригороде Далласа живет инструктор по аэробике 40 с лишним лет. У нее настолько низкий уровень холестерина в крови – в 6 раз ниже среднего, – что, по мнению ученых, ей не грозят никакие болезни сердца, чем бы она ни питалась. В Германии в берлинскую больницу привели четырехлетнего мальчика с необычайно развитой мускулатурой. Он может держать в каждой вытянутой руке гантель весом в три килограмма.
Эти люди, которые кажутся генетическими мутантами из фильмов «Люди Икс», не просто одарены природой. Они – возможность заглянуть в будущее человечества, в тот потенциал человеческого здоровья, реализовать который стремится один из самых плодовитых разработчиков лекарственных средств – 53-летний Джордж Янкопулос, директор по науке Regeneron Pharmaceuticals. О созданном им экспериментальном средстве, основанном на исследованиях мутаций сердца, сейчас говорит вся фармацевтическая отрасль. В разработке еще одно лекарство, изобретенное после изучения малыша-силача. Оно призвано помочь онкологическим больным, у которых атрофируются мышцы. Другие препараты Янкопулоса – от астмы, ревматоидного артрита и рака – тоже проходят клинические испытания. Все они основаны на разработанном его командой уникальном методе, который предусматривает введение мышам больших фрагментов человеческой ДНК и использование грызунов для генерирования лекарственных средств для людей.
«Именно так и случается в нашем деле, – говорит Янкопулос. – Вам кажется, что вы кое-что понимаете в биологии. Вам кажется, что вы набрели на стоящую идею и придумали средство, которое поможет излечить людей от болезни». Три из созданных им лекарств уже поступили в продажу. Это удивительное достижение для отрасли, где исследователи всю жизнь отдают разработке одного препарата, а когда им удается создать два, то их считают суперзвездами. К сожалению, два из разработанных Янкопулосом препаратов не оправдали ожиданий, включая лекарство от редкой генетической болезни и препарат от рака, схожий с производимым Genentech авастином. Настоящий успех пришел к Янкопулосу только в конце 2011-го, с запуском Eylea – лекарства для лечения основной причины слепоты у взрослых. Хотя инвесторы на Уолл-стрит были убеждены, что фармацевтическая индустрия уже неспособна производить блокбастеры, продажи Eylea в первый год после запуска составили $838 млн. Ожидается, что в течение второго года выручка вырастет на 55% – до $1,3 млрд.
Regeneron стала одной из самых инновационных компаний в мире (в этом году она заняла 4-е место в списке Forbes) благодаря не только научным достижениям, но и грамотной тактике ведения бизнеса. Один из секретов успеха компании – в дальновидности ее основателя и директора Леонарда Шляйфера. Ему 61 год, и кроме медицинского образования у него есть степень доктора наук. Шляйфер – один из самых опытных и удачливых из специализирующихся в сфере биотехнологий бизнесменов. Он работает с Янкопулосом вот уже 20 лет и в течение всего этого времени защищает его от нападок инвесторов, требующих немедленных результатов и недовольных неудачным запуском препаратов.
«Джордж невероятно талантлив, – говорит Шляйфер. – И у него очень талантливая команда. Так что вопрос был не в том, добьемся ли мы успеха, а в том, когда это произойдет. Хватит ли у инвесторов терпения, чтобы дождаться, пока мы выстрелим по-крупному».
И они выстрелили. А потом еще раз и еще. В то время как фармацевтическая отрасль терпела поражение за поражением, Regeneron нашла способ создавать новые эффективные препараты, не выходя за рамки скромных бюджетов. Проведенный Forbes анализ 220 лекарственных средств, на производство которых за последние 10 лет получили разрешение публично торгующиеся компании, показал, что производители, выпустившие три и более препарата, потратили на разработку каждого в среднем $4,3 млрд. Крупные игроки и того больше: в $5,5 млрд обходится создание одного лекарства для Merck, в $7,8 млрд – для Pfizer и в $10 млрд – для Sanofi, которая выступает партнером Regeneron по целому ряду проектов. А сколько тратит Regeneron на разработку одного препарата? Всего лишь $736 млн. «Его успех превзошел все мои ожидания», – говорит Фред Альт, генетик Гарвардской школы медицины, который познакомил Янкопулоса и Шляйфера.
В результате Шляйфер вот-вот станет миллиардером. По оценкам Forbes, его состояние, в основном в акциях Regeneron, превышает $800 млн. А Янкопулос тем временем заработал больше денег, чем практически любой другой биолог-исследователь в истории. В прошлом году его компенсация составила $82 млн, также в основном в виде акций, что сделало его самым высокооплачиваемым руководителем в Америке, за исключением Ларри Эллисона. Состояние Янкопулоса оценивается в $400 млн.
Но, несмотря на медицинский и финансовый успех, Янкопулосу еще только предстоит создать лекарство, которое действительно изменит мир. Его новые проекты – лекарства от сердечных заболеваний и астмы – могут стать именно таким средством, которое спасет тысячи жизней или станет частью домашней аптечки миллионов семей. Во время интервью в новом офисе Regeneron в Тэрритауне (Нью-Йорк) Янкопулос предстал перед нами как человек, который буквально живет в лаборатории. Его вандайковская бородка переходит в седую щетину, шнурки на ботинках развязаны, а на рубашке видна дырка. На доске в его кабинете – записки от детей-подростков, которые приходят повидаться с отцом в офис.
«Все, что мы делаем в последние 25 лет, тесно взаимосвязано, – рассказывает Янкопулос. – Мы не меняли направление, не стремились никого поразить. Мы просто изо дня в день работали над развитием наших первоначальных идей. И сейчас они вышли на новый уровень».
Regeneron фактически была основана в ходе деловой встречи, которая прошла в китайском ресторане на Манхэттене. В 1988 году Шляйфер, который был тогда доцентом неврологии Медицинского колледжа Корнельского университета, встретился за обедом с венчурным финансистом из Merrill Lynch. Условия сделки были написаны на бумажной салфетке, и Шляйфер вышел из ресторана, получив инвестиции на сумму $1 млн, должность генерального директора и новую компанию, которая должна была заниматься лечением заболеваний нервной системы. Затем он нанял в качестве консультантов нескольких ведущих ученых, в том числе троих нобелевских лауреатов, которые вошли в совет директоров Regeneron. Один из этих советников рассказал Шляйферу о молодом профессоре Колумбийского университета Янкопулосе, которого уже тогда считали восходящей звездой. У Янкопулоса была веская причина прислушаться к предложению Шляйфера. Его отец, греческий иммигрант, приехал в Америку в надежде восполнить заработанное его бежавшим из Турции дедом состояние, которое было конфисковано у семьи нацистами. Отец Янкопулоса не мог примириться с тем, что его блистательный сын выбрал для себя плохо оплачиваемую работу преподавателя. Янкопулос получил грантов на $2 млн на восемь лет, но лишь $35 тыс. из этих денег шло лично ему. Отец считал, что Америка должна платить его сыну намного больше.
У Шляйфера и Янкопулоса было много общего: они выросли на одной и той же улице в Квинсе, хотя и никогда не встречались. Оба защитили докторские с решительностью бывалых бойцов. Янкопулос уже даже ездил вместе с Шляйфером смотреть помещения для будущей лаборатории Regeneron, но при этом никак не мог решиться дать окончательное согласие на работу. Однажды на встречу в итальянском ресторане Янкопулос пришел вместе со своим отцом. «Я думал, что нужно будет уговаривать Джорджа, но тут явился его родитель и буквально устроил мне собеседование», – рассказывает Шляйфер. Отец одобрил будущего работодателя, и Янкопулос подписал контракт. Но восемь исследователей, работавших с ним в Колумбийском университете, примеру последовать не захотели. В те дни уйти в коммерческую компанию фактически означало поставить крест на академической карьере. У Янкопулоса была лаборатория в 900 кв. м и никого, кто согласился бы в ней работать. Месяцы ушли на то, чтобы найти первого сотрудника – безработного физика-теоретика, которого интересовали исследования в области биологии. Еще два года потребовалось, чтобы сложился костяк команды. Набор шел медленно, но верно. Пришедшие в лабораторию первые шесть исследователей до сих пор являются опорой Янкопулоса во всех его важных проектах. «Мы работаем с самыми новейшими технологиями, – говорит Нил Шталь, правая рука Янкопулоса с 1991 года. – Я убежден, что здесь у меня больше возможностей заниматься научной работой, чем в любой университетской лаборатории».
Мы не меняли направление. Мы просто изо дня в день работали над развитием наших первоначальных идей, которые вышли на новый уровень
Сначала дорога к славе казалась простой. Янкопулос вычислил, что факторы роста – ключевые белки, активизирующие процессы выздоровления, – имеют такую же структуру в клетках мозга, как и в других тканях тела. Нужно выделить подобный белок, ввести в мозг пациента, и – р-р-раз! – получится лекарство для больных, страдающих болезнью Лу Герига. Шляйфер уже представлял себе, как они вдвоем с Янкопулосом получат пожизненные почетные места на бейсбольном стадионе «Янкиз», где играл Гериг, разбогатеют, а сотни пациентов будут слать им благодарственные письма. Но лекарство не прошло клинические испытания.
Опечаленный Шляйфер обратился к Янкопулосу c неожиданной идеей: «Давай позовем Роя Вагелоса. Может быть, он нам сможет помочь». Это был очень смелый план. Вагелос тогда возглавлял Merck и координировал разработку лекарств, изменивших жизнь сотен пациентов с сердечными заболеваниями и исцеливших больных речной слепотой в Африке. Он был одним из наиболее уважаемых руководителей в истории фармацевтической промышленности и личным героем Янкопулоса. Они вышли на Вагелоса в самый удачный момент: в Merck началась реорганизация, тот собирался уходить из компании и согласился встретиться с Regeneron при условии, что беседа состоится на следующий день. Всю ночь после корпоративной праздничной вечеринки Янкопулос провел за подготовкой презентации для этой встречи. Это сработало. Вагелос увидел в компании потенциал и согласился стать председателем совета директоров. «У них прекрасный генеральный директор и отличный директор по науке, – говорит Вагелос, – а это, как вы знаете, секрет успеха в нашей отрасли. Качество работы руководителя очень важно, но без новых препаратов ему нечем будет заняться».
Так Regeneron начала проходить уроки Вагелоса. Урок первый: не делайте на препарат ставки до завершения клинических испытаний, пока вы не уверены, что он работает. Это помогло компании удержаться от экспансии в неврологию, когда многие конкуренты начинали оказавшийся безуспешным поиск средств от болезни Альцгеймера. Урок номер два: не концентрируйтесь на ранних стадиях исследований в ущерб клиническим испытаниям на людях. Вывести идеальную формулу в пробирке недостаточно. Поэтому Regeneron стала более внимательно подходить к решению двух задач, определяющих успех или провал новых лекарств. Во-первых, необходимо как можно лучше понимать биологические причины заболевания, на лечение которого направлен препарат, а во-вторых, стремиться предотвращать нежелательные побочные эффекты. Но и это не уберегло компанию от других неудач: попытки вторично создать лекарство от болезни Лу Герига и препарат для снижения веса оказались провальными. Зато из этих исследований родилась новая технология: клеточные рецепторы удалось превратить в улавливатели для факторов роста. В то время было легко обнаружить рецепторы на внешних стенках клеток, но сложно найти факторы роста. Самый первый из нанятых Янкопулосом сотрудников, тот самый физик, открыл способ выловить нужный фактор роста, используя рецепторы. А потом Янкопулос вычислил, как сделать из этих рецепторов-тральщиков своего рода мышеловки, удерживающие и блокирующие все факторы роста, циркулирующие в крови. Он назвал такие препараты «ловушками».
Regeneron вывела первую свою «ловушку» на рынок в 2008 году. Это было средство для лечения редкого заболевания почек. Хотя оно генерирует не более $20 млн продаж в год, препарат проложил дорогу для Zaltrap, принесшего компании $14 млн в течение первых трех месяцев после выхода на рынок, и для Eylea – лекарства-блокбастера для лечения возрастной макулодистрофии. После того как Eylea был одобрен для продажи в ноябре 2011 года, cтоимость акций Regeneron взлетела более чем на 400%.
«Я предполагал, что они будут расти быстрее ожиданий, но не настолько быстро, – говорит Бирен Амин, аналитик Jeferies. – Это был феноменальный успех».
Но вылавливание факторов роста и трудоемкий процесс создания лекарств-«ловушек» были только первым шагом. Янкопулос в отличие от своих наставников придерживается мнения, что ключом к созданию новых лекарств является разработка сверхсовременных технологий, упрощающих процесс разработки и производства препаратов. И второй момент: необходимо с самого начала создавать условия для успеха новых разработок. Для этого Янкопулосу необходимо было найти новый способ исследования работы человеческого тела и изучения принципов воздействия создаваемых лекарств. То есть не только более совершенную мышеловку, но и лучшего качества мышь.
Проблема с лабораторными мышами очень проста: они не люди, и, несмотря на поразительное генетическое сходство с человеком, их маленькие тельца не всегда действуют так же, как человеческие. Общеизвестно, что лекарства, которые уменьшают опухоли у мышей, не действуют на людей, а целый ряд лекарств от инфекций крови оказались неудачными, потому что иммунная система мышей, как оказалось, отличается от нашей. Янкопулос и его команда разработали метод единовременного внедрения до 6 млн символов из человеческой ДНК в геном мыши. Американский национальный институт здоровья сейчас платит Regeneron за использование этой технологии для расшифровки функций порядка 3500 генов. Исследования на мышах открыли еще большие возможности.
Многие лекарства, созданные в эпоху биотехнологий, включая герцептин для лечения рака груди, ритуксан от лимфомы и хумиру от ревматоидного артрита, являются антителами, эдакими умными бомбами, которые иммунная система использует для нейтрализации возбудителей. Эти препараты традиционно делаются с помощью мышей, а затем их тщательно дорабатывают, одну аминокислоту за другой, превращая в антитела, которые принимает человеческий организм. Но в случае мышей Янкопулоса удалось заменить часть их иммунной системы человеческими генами. Это значит, что антитела можно было быстро производить с помощью мышей и превращать в подходящие для людей лекарства одним простым шагом, минуя трудоемкий процесс доработки.
Оценив потенциал этой технологии, Sanofi c 2007 года выделяет Regeneron по $100 млн в год на научные исследования в обмен на 50% прибыли от полученных в результате лекарств на основе антител. За первые два года пять таких препаратов дошли до стадии тестирования, и тогда Sanofi увеличила финансирование до $160 млн в год, а также согласилась взять на себя основные затраты по клиническим испытаниям, маркетингу и продвижению новых лекарств. В результате Sanofi принадлежат совместные права на лекарство для понижения уровня холестерина, препарат против астмы и другие перспективные разработки Regeneron.
Для того чтобы получить максимальный эффект от новой системы Regeneron (и Sanofi), требуется больше, чем просто генетическое исследование мышей. Им нужны настоящие мутанты, потому что наилучшим доказательством того, что препарат работает для людей, является сочетание результатов, полученных на мышах, с генетическими данными людей. Где взять такие данные? Достаточно присмотреться к гену под названием PCSK9, который впервые обнаружили во Франции у пациентов с супервысоким уровнем холестерина, у которых риск сердечного приступа был велик уже в юном возрасте. Обычно мутации, вызывающие сбои в работе этого гена, более распространены, чем те, которые улучшают его работу. Исследователи из юго-западного медицинского центра Университета Техаса изучили огромную базу данных пациентов с сердечными заболеваниями в поисках людей с низким уровнем холестерина.
Они выяснили, что существуют люди с измененной копией гена PCSK9, у которых уровень холестерина на 28% ниже и риск сердечных заболеваний сокращается на 88%. В мире есть некоторое количество людей, у которых изменены два гена PCSK9, среди них та самая инструктор по аэробике с супернизким уровнем холестерина. Все эти люди практически здоровы, но уровень липопротеинов низкой плотности у них составляет 15 мг на децилитр, тогда как у большинства здоровых людей – 100 мг.
Простой расчет показывает, что усиление функции гена PCSK9 – это плохо, а сдерживание – хорошо, а еще лучше совсем вывести его из строя. Следовательно, блокирующее этот ген лекарство – это тоже хорошо. Regeneron и Sanofi успели опередить Amgen в клинических испытаниях, которые призваны подтвердить этот тезис. Но готовы ли пациенты делать инъекции, помогающие контролировать уровень холестерина? «Это вопрос, по поводу которого фармакологи спорят в течение последних 10 лет», – говорит кардиолог Стивен Ниссен из Кливлендской клиники, который работает с Amgen. Он считает, что лекарство для блокирования PCSK9 будет продаваться, но настоящим хитом оно сможет стать только в том случае, если будет доказана его большая эффективность в снижении риска сердечных приступов и инфарктов по сравнению со статинами, которые сейчас доминируют на рынке недорогих дженериков.
"Мы не настолько умны"
Директор Regeneron Леонард Шляйфер рассказывает о том, какие уроки может извлечь любой стартап из опыта его компании.
– Большинство директоров в вашем правлении – ученые. Почему это так важно?
– Я убежден, что все компании со временем теряют свой потенциал. И этот процесс начинается с головы. Слишком часто «ключи от города» отдаются коммерсантам, людям, которые не видят ценности долгосрочных исследований. А когда вы не понимаете, в чем ценность, то вы не можете получить хороший результат. Тогда долгосрочные цели заменяются на краткосрочные, и вы остаетесь вообще ни с чем.
– Как вам удается сохранять партнерские отношения на протяжении 25 лет?
– Одна из распространенных ошибок – считать, что вы можете быть и директором по науке, и исполнительным директором в одном лице. Или директором по медицине, или главным изобретателем. Очень самонадеянно так думать. Очевидно, что Джордж – гениальный ученый. А у меня, по всей видимости, есть талант к ведению бизнеса. Хотя он может быть и администратором, а я могу быть и ученым тоже.
– Инвесторы часто требуют, чтобы компании сфокусировались на чем-то одном: наиболее многообещающем препарате или технологии. Вы никогда на это не соглашались.
– Для нас «фокус» – это практически ругательство. Серьезная ошибка думать, что вы сможете выбрать одну самую лучшую разработку и игнорировать все остальное. Было бы чудесно, если бы мы могли заниматься только одним лекарством. Я слышал, что новый глава Amgen сказал, что теперь они будут работать только над тем, что действительно работает. Я ему желаю удачи. Мы не настолько умны, чтобы вычислить одно-единственное стоящее занятие.
– У вас отлично получается заключать сделки. Например, однажды вам удалось сделать так, что Sanofi, возвращая права на разработанное лекарство, еще и доплатила вам. В чем ваш секрет?
– Когда мы ведем переговоры, то сразу думаем о том, что будет через пять или 10 лет. Многих людей при заключении сделок больше всего заботит то, что будет с их акциями через неделю или, может, месяц. Их будущее ставится в зависимость от краткосрочного успеха. Мы никогда так не делали. А в том, что касается нашего секрета, – мы не готовы его раскрывать. Ведь, по большому счету, главное то, что компаниям, с которыми мы работаем, нужно было то, что есть именно у нас.
Если в разработках Янкопулоса и есть изъян, так это то, что он проводит исследования в областях, где уже много конкурентов. Pfizer, Alnylam и Roche тоже работают с PCSK9. Если у Янкопулоса получится создать еще несколько мегахитов, он войдет в пантеон великих исследователей 60–70-х, таких как изобретатель валиума и шести подобных препаратов Лео Стернбах из Roche и Морис Хиллерман из Merck, разработавший более 36 вакцин. Тогда Янкопулосу удастся заглушить критические комментарии коллег, которые все это время язвительно спрашивали, над чем это он так долго работает в своей лаборатории. «Джордж Янкопулос – первоклассный ученый, – говорит биолог и венчурный финансист Кори Гудмэн. – Вопрос в том, получится ли из этих прекрасных открытий в сфере молекулярной биологии действительно эффективное лекарство».
Янкопулос сейчас находится на ранних стадиях разработки препарата, основанного на изучении мальчика с невероятно сильными мышцами. Понятно, что такое лекарство может оказаться очень успешным. В процессе разработки и средство от ревматоидного артрита. Но сам Янкопулос наибольшие перспективы видит в лекарстве, способном лечить аллергию и астму – недуги, которыми в его детстве почти никто не болел. Люди с определенными генетическими изменениями болеют намного чаще, а средство, направленное на подавление этого гена, показывает многообещающие результаты на ранних стадиях. Результаты исследований еще более десятка препаратов будут доступны уже в конце этого десятилетия. Во многих отраслях это невероятно долгий срок, но для фармакологии – настоящий спринтерский забег.
Янкопулос смотрит и в более отдаленное будущее. Возможность расшифровывать человеческую ДНК открывает дорогу множеству новых экспериментов с мышами. «Мы занимаемся генетикой 25 лет, с первого дня работы нашей лаборатории. Так что для нас это просто новый этап. Еще один эффективный способ решать наши задачи», – говорит он. Ну, а что касается следующего этапа для «ловушек» и антител, то, по словам Янкопулоса, его механизм по созданию новых лекарств «на пороге новых изменений». Новый прорыв в медицине? Это просто вопрос времени.
